Letteratura Medica

SOMMARIO

La sindrome dell'occhio di gatto (sindrome Cat-eye) è caratterizzata da due difetti congeniti principali: atresia anale e coloboma dell'iride. La sindrome prende il nome dal coloboma. Il quadro clinico è estremamente variabile. Infatti, solo il 41% dei pazienti manifesta la triade caratteristica: anomalie anali, coloboma dell'iride e anomalie preauricolari (appendici cutanee e/o fistole). Possono essere presenti ipertelorismo con rime palpebrali rivolte verso il basso e l'esterno, cardiopatie congenite, palatoschisi e anomalie urinarie e scheletriche. Nel 32% dei casi è presente ritardo mentale di media gravità. La prevalenza della sindrome nella popolazione generale è 1/74.000. In 5 casi su 6, il cariotipo mostra un piccolo cromosoma soprannumerario derivato dalla porzione prossimale del cromosoma 22. Generalmente, questo marcatore è dicentrico e bisatellitato e origina da una duplicazione invertita [invdup(22)]. Spesso l'anomalia è presente in mosaico. Il riscontro dell'extra cromosoma costituisce il criterio diagnostico più attendibile per la diagnosi della sindrome. Non è stata identificata nessuna correlazione tra la gravità del ritardo mentale e la presenza di difetti congeniti con il grado di mosaicismo e le dimensioni del segmento di cromosoma 22 duplicato. Tuttavia, i pazienti portatori di piccoli marcatori del cromosoma 22 privi di eucromatina non mostrano il fenotipo della sindrome. Generalmente, la duplicazione invertita del cromosoma 22 origina de novo e può essere trasmessa sia dalla madre che dal padre, con un rischio di segregazione nella prole del 50%. La diagnosi prenatale è possibile con lo studio del cariotipo e l'analisi mediante ibridazione in situ fluorescente (FISH) sulle cellule fetali. La terapia chirurgica è indicata nei pazienti con atresia anale o gravi cardiopatie. Alcuni pazienti con difetti multipli muoiono durante l'infanzia, ma le aspettative di vita non sono significativamente ridotte nei pazienti con sintomatologia lieve.

Revisore(i) esperto(i)
Dr Catherine TURLEAU
Ultimo aggiornamento: Novembre 2005

Fonte:  http://www.orpha.net

SINDROME SCHMID-FRACCARO

CROMOSOMA 22 PARTIALE TETRASOMIA
INV DUP(22)(q11)

Relazione Gene-Fenotipo
Posizione Fenotipo Fenotipo
MIM number
22q11 Cat eye syndrome 115470

Sinossi Clinica

TESTO
Un segno numerico ( # ) viene utilizzato in questo caso perché associata a questa sindrome vi è una anomalia cromosomica. Tuttavia, poiché in molti dei casi segnalati l'anomalia è presente solo in una parte delle cellule dei pazienti, e perché il mosaicismo è talvolta trasmesso attraverso diverse generazioni , fattori mendeliani possono essere importante nella sua causalità.

Descrizione
La Sindrome da occhio di gatto ( CES ) è clinicamente caratterizzata dalla combinazione di più espressioni fenotipiche come coloboma dell'iride, atresia anale con o senza fistola, rime palpebrali rivolte verso il basso, anomalie preariculari (appendici cutane e/o fistole), frequentemente si verificano malformazioni cardiache e renali, lo sviluppo mentale è normale o quasi normale. E' presente un piccolo cromosoma soprannumerario (più piccolo del cromosoma 21 ), ha spesso due centromeri bisatellitati, invertiti e duplicati - inv dup (22)(q11).

Caratteristiche cliniche
La variabilità delle caratteristiche cliniche, in particolare malformazioni congenite , è enorme ( vedi Schachenmann et al. , 1965 Schinzel et al. , 1981 e Schinzel , 1994). All'interno di una singola famiglia può essere osservato un ampio spettro di funzionalità, che va da individui marginalmente colpiti nei quali nessun esame genetico verrebbe eseguito, se non per scrupolo di fronte ad altri membri della famiglia colpiti dalla stessa sindrome, a individui pieni di malformazioni fino ad esito letale. Nella vita prenatale, il ritardo della crescita che si verifica è lieve. Le cratteristiche minime includono rime palpebrali rivolte verso il basso e anomalie preariculari (appendici cutane e/o fistole). Altre anomalie minori frequentemente riscontrate sono ipertelorismo , strabismo , epicanto interno, ponte nasale piatto e una mandibola piccola.

Le seguenti malformazioni maggiori possono verificarsi e sono elencate in ordine decrescente di frequenza: atresia anale con fistola nella femmine dal retto nella vescica, nella vagina, nella vulva o nei maschi, nella vescica, nell'uretra o nel perineo; coloboma dell'iride totale o ( raramente) parziale, unilaterale o bilaterale e coloboma della coroide e/o nervo ottico; microftalmia ( quasi sempre unilaterale); palatoschisi; malformazioni cardiache congenite, particolarmente Ritorno Venoso Polmonare Anomalo Totale (TAPVR) e tetralogia di Fallot (TOF); varie malformazioni renali, ad esempio, l'assenza di uno o entrambi i reni, idronefrosi, reni sovrannumerari o ipoplasia renale; ernie; la riduzione delle orecchie a più appendici cutanee, per lo più in combinazione con atresia del canale uditivo esterno e spesso unilaterale.

Malformazioni rare possono colpire quasi ogni organo; gli occhi sono preferenzialmente colpiti: aniridia, opacità corneale, coloboma delle palpebre, cataratta (Schinzel (Weber et al , 1970). (Giraud et al , 1975). (Carmi et al , 1980). et al. , 1981) , e Duane Syndrome (Cullen et al. , 1993). Malformazioni cranio-facciali comprendono atresia delle coane (Ginsberg et al , 1968.) , Appendici cutanee sulle guance (Fryns et al , 1972 .); (.Pierson et al , 1975) deficit di ormone della crescita ipotalamico, labio-palatoschisi (Loevy et al. , 1977). Malformazioni degli arti comprendono aplasia radiale (Balci et al , 1974 ; . Guanti , 1981); duplicazione dell'alluce dita assenti e sirenomelia (Jensen e Hansen , 1981) (Carmi et al , 1980 .). Toracica e addominale malformazioni comprendono l'assenza o sinostosi di costole (Ginsberg et al , 1968; . Balci et al , 1974; . Pierson et al , 1975.) , Fusioni vertebrali (Toomey et al , 1977; . . Schinzel et al , 1981) , Eisenmenger complessi (.Schinzel et al , 1981) , difetti di segmentazione polmonare; malrotazione dell'intestino (Ginsberg et al , 1968; . .Hoo et al , 1986), diverticolo di Meckel, malattia di Hirschsprung (Guanti , 1981; Mahboubi e Templeton , 1984; . Ward et al , 1989), atresia delle vie biliari (Gerald et al , 1972; . . Johnson et al , 1974); . spina bifida (Cory e Jamison , 1974) e MMC (Carmi et al , 1980) , utero ipoplasico e atresia vaginale (Schinzel et al , 1981 .), ipospadia (Guanti , 1981 . Schinzel et al , 1981) .

Anche se alcuni pazienti muoiono a causa di malformazioni multiple durante la primissima infanzia, l'aspettativa di vita non è significativamente ridotta. Il ritardo della crescita è una caratteristica variabile così come il ritardo mentale. Le funzioni mentali della maggior parte dei pazienti variano da normale o borderline a lieve ritardo, alcuni hanno un ritardo moderato, altri grave, anche se quest'ultima condizione è rara . Problemi comportamentali sono stati riportati in singoli casi, ma non sono considerati caratteristici del disturbo (Schinzel et al. , 1981).

Rosias et al. ( 2001) ha riporto uno caso e riesaminato le caratteristiche di 105 pazienti CES segnalati. Hanno riportato la grande variabilità fenotipica, che va dalla quasi normalità alle gravi malformazioni. Le appendici cutanee preauricolari e/o fistole costituivano la caratteristica più ricorrente e che suggeriva la presenza di un marcatore soprannumerario bisatellitato del cromosoma 22 derivato dalla duplicazione della regione critica CES.

Denavit et al. ( 2004) riportarono il caso di una donna con una grave forma di CES associato a una molecola cromosomica di II tipo ( McTaggart et al. , 1998). Alla nascita, ha avuto gravi anomalie cranio-facciali, tra cui microcefalia, totale assenza di orecchie esterne bilateralmente, ipertelorismo con rime palpebrali verso il basso, coloboma bilaterale dell'iride, ponte nasale piatto con il naso prominente, labbro superiore sottile e micrognazia. Altre caratteristiche incluse stenosi anale, dotto arterioso pervio e intra ed extraepatica atresia biliare. Morì all'età di 1 mese di insufficienza cardiaca. L'analisi citogenetica ha mostrato un piccolo cromosoma de novo in più in tutte le cellule con cariotipo 47, XX , + idic (22) (pter - q11.2 :: q11.2 - pter ) con la duplicazione dei punti di interruzione distale a 22q11.2 . L' indicatore potrebbe essere classificato come di tipo CES II simmetrico.

Ereditarietà
Il cromosoma supplementare 22 nasce in genere de novo da uno dei genitori. La CES è una malattia cromosomica rara in cui la trasmissione è possibile per entrambi i sessi, l'esame cromosomico deve essere eseguito se uno dei genitori visualizza caratteristiche come un fistola preauricolare o rime palpebrali verso il basso. Anche in genitori asintomatici, il mosaicismo per un cromosoma in più è possibile. La trasmissione diretta è stata riportata da Schachenmann et al. (1965) ; Gerald et al. (1972) , Darby e Hughes (1971) ; Krmpotic et al . (1971) ; Noel et al. (1976) ; Schinzel et al . (1981) , e Luleci et al. (1989) .

Rischio di ricorrenza
Non esistono dati disponibili sul rischio di ricorrenza per i fratelli e sorelle di un paziente CES . Tuttavia, poiché il mosaicismo per un cromosoma inv dup extra (22)(q11) può produrre un fenotipo normale, approfondimenti genetici su entrambi i genitori sono indicati dopo la nascita di un figlio affetto. Anche se uno studio cromosomico linfocitario indicasse un cariotipo senza mosaicismo diploide, un mosaicismo nascosto (compreso il germinale) non può essere completamente escluso, e e un piccolo rischio di ricorrenza rimarrà. Per un affetto senza problemi di fertilità, il rischio di ricorrenza è vicino al 50 % (Noel et al , 1976 . . Schinzel et al , 1981; . Luleci et al , 1989).

Citogenetica
Il marcatore addizionale è sempre dicentrico, che può essere dimostrato dalla colorazione del centromero. Con diverse colorazioni dell'etericromatina e del NOR si può dimostrare in molti casi che il marcatore contiene materiale del braccio corto dagli acrocentrici su entrambe le braccia (Schinzel et al , 1981; . . Petit et al , 1980). Una colorazione differenziale può mostrare che il cromosoma è composto, finora senza eccezione, dal materiale dei 2 diversi cromosomi 22 materni (Magenis et al. , 1988). Riarrangiamenti secondari possono verificarsi nel marcatore dicentrico e quindi instabile con conseguenti cromosomi extra di aspetto diverso in madre e figlia (Ing. et al. , 1987). Il modo più semplice e più elegante di dimostrare l'origine del marcatore cromosoma 22 è un esame FISH con una libreria cromosomica del cromosoma 22 (Liehr et al. , 1992).

Una caratteristica particolare di CES familiare è la frequente presenza di mosaicismo derivante dalla perdita precoce del marcatore durante divisioni postzigotiche (Gerald et al , 1972; . . Luleci et al, 1989).

Wenger et al. (1994 ) hanno valutato il cromosoma marcatore in un probando e sua madre mediante tecniche citogenetiche di bendaggio per verificare il riarrangiamento cromosomico dicentrico e ibridazione in situ fluorescente per confermare il coinvolgimento del cromosoma 22. La madre aveva anche un figlio con aneuploidie correlato, la trisomia 21. Alla nascita il probando mostrava coloboma dell'iride, appendici preauricolari e stenosi anale. Dal punto di vista evolutivo aveva bassa statura e aveva un ritardo mentale moderato. La diagnosi di atresia biliare è stata fatta durante l'infanzia. La madre aveva un ritardo mentale moderato e aveva stimmate della sindrome Cat Eye che era stato confermata citogeneticamente nel periodo neonatale. L'atresia anale le era stata chirurgicamente corretto durante l'infanzia. Aveva 19 anni al momento della nascita del figlio con la CES.

Mapping
Tra gli altri, Zhang et al. ( 1990), Delattre et al. (1991), e Budarf et al. (1991) hanno costruito mappe di restrizione del cromosoma 22, questi ultimi autori con particolare attenzione alla cirtical region della Cat Eye. Mears et al. (1994 ) hanno studiato i pazienti con sindrome Cat Eye e con la sindrome di DiGeorge con probes vicino al 22q e potrebbe mostrare che il confine distale del segmento critical della Cat Eye (rappresentata dalla probes D22S36 ) è prossimale alla regione critica DiGeorge . McDermid et al. (1996) hanno costruito una mappa di limitazione a lungo raggio della regione di 22q che viene ripetuto nel tipico cromosoma marcatore CES, la regione che si estende dal centromero al locus D22S36. La mappa coperto circa 3,6 Mb. Hanno anche usato 15 loci per costruire uno YAC (Yeast artificial Chromosome) contig che comprendeva circa metà della regione critica per la produzione del fenotipo CES (dal centromero a D22S57).

Genetica molecolare
McDermid et al. (1986 ) isolarono un probes di DNA a copia singola, D22S29, da una libreria cromosoma 22 e localizzato in situ mediante ibridazione fino alla critical region Cat Eye. Dosato, questo probes era presente in 4 copie in tutti i pazienti CES esaminati, mentre i pazienti con familiare trisomia parziale della regione prossimale 22q contenevano 3 copie e persone normali, 2 copie della critical region.

Mears et al. ( 1994 ) dimostrarono 4 copie dei seguenti probes in tutti i 10 pazienti con Cat Eye esaminati: D22S9 , D22S43 , D22S57; sequenze più distali ( D22S36 e D22S75 ) sono state duplicate solo in una parte dei pazienti. L'osservazione che D22S36 era presente in 3 copie in alcuni pazienti, il marcatore più distale, D22S75, di solito era presente solo in 2 copie, e in una minoranza di pazienti in 3 copie, punta verso l'asimmetria del cromosoma di entrambi e la variabilità del segmento duplicato/triplicato in diversi pazienti. È interessante notare che nessuna correlazione tra la lunghezza del segmento duplicato/triplicato e la gravità dei segni clinici e l'entità del ritardo mentale potrebbe essere dimostrata.

Mears et al. (1995 ) descrissero una persona che ha ereditato un piccolo soprannumerario a doppio anello del cromosoma 22, con conseguente espressione di tutte le caratteristiche cardinali della CES. Il gene ATP6E (108.746) e 2 anonymous probes sono risultati essere presenti in 4 copie, mentre altri 2 anonymous probes erano presenti in 2 copie. Questa scoperta ha ulteriormente delineato il confine distale della regione critica del CES, con ATP6E come locus duplicato più distale identificato. Il padre e il nonno del paziente fenotipicamente normali avevano ciascuno un piccolo anello cromosoma soprannumerario dimostrando 3 copie dei tre loci che erano presenti nel quadruplicato nel probando.

Mears et al. (1995) hanno ipotizzato che, sebbene 3 copie di questa regione siano state riportate in altri casi con caratteristiche CES, è possibile che la presenza di 4 copie porti ad una maggiore suscettibilità. Hough et al. (1995) hanno dimostrato che il cromosoma soprannumerario in CES contiene nessuna delle sequenze geniche lambda immunoglobuline (vedi 147220) come indicato dal fatto che nessun aumento del numero di copie è stato trovato nel DNA di 10 individui CES testati.

McTaggart et al. (1998) trovarono che i punti di interruzione di duplicazione che danno origine al cromosoma soprannumerario dicentrico CES sono raggruppati in due intervalli. Il più prossimale e comune è l'intervallo 450 - a 650 - kb regione fra D22S427 e D22S36, che corrisponde all'intervallo piu' vicino al breakpoint di delezione trovato nella sindrome da delezione 22q11 (DiGeorge/sindrome velocardiofacciale). L'intervallo di duplicazione più distale al breakpoint cade tra Crkl (602.007) e D22S112 , che si sovrappone con il comune ntervallo distale da delezione della sindrome da delezione 22q11. Pertanto, McTaggart et al. (1998) hanno classificato i cromosomi CES in due tipi in base alla posizione dei due punti di interruzione necessari per generarli. Il tipo più piccolo CES I ha cromosomi simmetrici, con entrambi i punti di interruzione situati all'interno dell'intervallo prossimale. Il tipo più CES II ha cromosomi asimmetrici, con 1 breakpoint situato in ciascuno degli intervalli di 2, o simmetrici, con due punti di interruzione situati nell'intervallo distale. La colocalizzazione dei punti di interruzione in queste diverse sindromi, più la presenza di LRC (Low-Copy Repeats) adiacenti a ogni intervallo, ha suggerito l'esistenza di diverse regioni specifiche di instabilità cromosomica in 22q11.2 coinvolte nella produzione di entrambe le delezioni e duplicazioni. Poiché il fenotipo associato alla duplicazione grande non sembra essere più grave di quella della duplicazione minore, la determinazione del tipo di cromosoma CES non ha valore prognostico.

Bridgland et al. (2003 ) hanno esaminato l'integrazione di frammenti di DNA duplicati da altre parti del genoma nella regione pericentromerica dei cromosomi. Il risultante mosaico complesso di frammenti mostra ampi segmenti della sequenza paralogous con elevata identità alle regioni sui cromosomi nonhomologous. Anche se le regioni pericentromeriche possono apparire un deposito di frammenti - gene contenenti, è stato suggerito che queste regioni possano anche essere il luogo di nascita di nuovi geni con funzioni innovative attraverso un processo simile al rimescolamento esone (Eichler et al , 1997; . Jackson et al., 1999) . Bridgland et al. (2003) caratterizzato da una unità di trascrizione chimerica, che designano la critical region gene -7 ( CECR7 ) della sindrome Cat Eye, formata da 3 duplicons della regione pericentromerica di 22q. Esoni CECR7 mostrano somiglianza di sequenze su 13 cromosomi nonhomologous e altrove sul cromosoma 22 . Sulla base dell'analisi PCR di CECR7 DUPLICON confinano in diverse specie di primati e la divergenza di sequenza tra i duplicons umani e la loro loci ancestrale putativa, Bridgland et al . (2003) conclusero che CECR7 è formata probabilmente prima della separazione di macaco ed è quindi più vecchio di quanto precedentemente segnalato come duplicons pericentromerici. Espressione di CECR7 è stata rilevata mediante RT - PCR in esseri umani e fibroblasti gorilla, ma non nell'orangotango, suggerendo che l'espressione non è il risultato diretto della formazione di questa nuova unità di trascrizione, o che l'espressione è stata silenziata nell'orangotango subito dopo la sua formazione.

Eterogeneità
I casi con il pattern clinico caratteristico in cui si verificano esame del tessuto differente non rileva un cromosoma marcatore. Dal momento che questi pazienti finora non sono stati indagati molecolarmente, non è possibile escludere tetrasomia della piccola critial region del 22q11 che causa presumibilmente tutti o la maggior parte dei risultati clinici della CES (Franklin e Parslow , 1972).

Diagnosi
Sebbene la CES sia stata inizialmente definita come la combinazione di un cromosoma supplementare, con coloboma e atresia anale come le caratteristiche primarie, è diventato evidente dai pazienti riportati da Schachenmann et al. ( 1965) che né coloboma né atresia anale erano risultati obbligatori. In aggiunta alle caratteristiche di cui sopra, i seguenti sono utili per la diagnosi: malformazioni cardiache, malformazioni renali, rime palpebrali verso il basso, appendici e/o fistole preauricolari e la riduzione delle orecchie con atresia del canale uditivo esterno. La diagnosi oggi, tuttavia, si basa sulla presenza di un cromosoma marcatore extra che, esaminato mediante FISH, derivi da cromosoma 22 e contenga 2 copie della critical region CES prossimale 22q11.

Gestione clinica
È necessario un intervento chirurgico per atresia anale e malformazioni cardiache complesse. Con problemi intestinali, malrotazione, diverticolo di Meckel e atresia biliare devono essere considerati. I pazienti con statura molto bassa potrebbero avere un aggiuntivo deficit dell'ormone della crescita ipotalamico e quindi essere candidati alla terapia con ormone della crescita (Pierson et al. , 1975) .

Genetica di popolazione
Non esistono stime sull'incidenza del marcatore. Un'incidenza tra 1:50.000 e 1:150,000 sembra una stima ragionevole di pazienti osservati nel nord-est della Svizzera nel corso degli ultimi 20 anni.

Storia
L'associazione tra coloboma irideo e atresia anale fu probabilmente notato da Haab (1879). La prima relazione, relativa all'associazione del coloboma e atresia anale con un piccolo cromosoma in più è venuto da Schmid a Zurigo e Fraccaro a Pavia (Schachenmann et al. , 1965). Questi autori hanno proposto il termine Cat Eye Syndrome, in analogia con il grido di gatto o Cri-du chat Syndrome (123.450). Tuttavia, a più della metà dei pazienti con questa aberrazione cromosomica manca qualsiasi coloboma.

Fonte: Tradotto da http://omim.org/entry/115470

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